Rola wariantów receptorów DP prostanoidu pod względem podatności na astmę

Wcześniejsze badania genetyczne powiązały region ludzkiego genomu (14q22.1) zawierający gen dla prostanoidowego receptora DP (PTGDR) z astmą. Badanie modelu mysiego sugeruje, że receptor jest niezbędny do ekspresji fenotypu astmy. Nasze powiązania astmy z funkcjonalnymi wariantami genetycznymi PTGDR łączą te obserwacje. Metody
Zidentyfikowaliśmy i oceniliśmy kombinacje wariantów genetycznych, które wpływają na transkrypcję PTGDR dla związku choroby w badaniach kliniczno-kontrolnych 518 białych pacjentów z astmą i 175 białymi kontrolami oraz 80 czarnymi pacjentami z astmą i 45 czarnymi kontrolami.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy cztery nowe i dwa wcześniej zgłoszone polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w PTGDR i jego okolicach. Określają cztery wspólne haplotypy trzy-SNP, które różnią się zdolnością do wspierania transkrypcji PTGDR i mają wyraźne profile powinowactwa wiązania białka. Indywidualne SNP PTGDR były istotnie związane z astmą w obu populacjach. Specyficzne haplotypy PTGDR były istotnie związane z diagnozą astmy w dużym badaniu kliniczno-kontrolnym białek (P = 0,002); potwierdziliśmy te wyniki w drugiej populacji czarnych (P = 0,01). Analiza wieloczynnikowa kombinacji haplotypów (dyplomatów) wykazała, że oba białka (iloraz szans, 0,55; przedział ufności 95%, 0,38-0,80; P = 0,002) i czarne (iloraz szans, 0,32, przedział ufności 95%, 0,12 do 0,89; P = 0,03), który miał co najmniej jedną kopię haplotypu o niskiej skuteczności transkrypcyjnej, miał niższe ryzyko astmy niż pacjenci bez kopii haplotypu.
Wnioski
Nasze odkrycia funkcjonalne i genetyczne identyfikują PTGDR jako gen podatności na astmę.
Wprowadzenie
Astma może dotknąć aż jedną na cztery miejskie dzieci1; wiąże się to z dużą zachorowalnością, śmiertelnością i kosztami ekonomicznymi 2, a pomimo intensywnych badań czynniki, które powodują podatność, nie są dobrze rozumiane. Rozpoznanie ścieżek umożliwiających ekspresję astmy ma zasadnicze znaczenie dla poprawy strategii profilaktycznych, opracowania narzędzi diagnostycznych i projektowania terapii.3
Gen prostanoidowego receptora DP (PTGDR) znajduje się na chromosomie 14q22.1 i koduje heptahelical transbłonowy receptor sprzężony z białkiem G o 359 aminokwasach.4 Jest to kandydat na gen astmy, ponieważ jest wymagany do ekspresji astmy5 i ponieważ jest lokalizacja genetyczna została powiązana z astmą i atopią.6-10 Prostanoidowy receptor DP jest wymagany do rozwoju uczulenia w mysim modelu astmy. Fenotyp astmy nie rozwija się u myszy z niefunkcjonalnym receptorem DP.5
Szukaliśmy wariantów PTGDR 11 i wykazaliśmy, że określone kombinacje wariantów mają wpływ na skuteczność transkrypcji. Ta obserwacja dostarczyła podstawy dla naszej wtórnej hipotezy: że warianty sekwencji w PTGDR, które ograniczają jego ekspresję przez zmniejszenie jego wydajności transkrypcyjnej, są związane ze zmniejszoną podatnością na astmę.
Metody
Badania przesiewowe pod kątem genetycznych wariantów PTGDR przeprowadzono na DNA od 25 osobników (19 białych i 6 czarnych), którzy spełnili kryteria American Thoracic Society dotyczące diagnozy astmy12 oraz 25 najwyraźniej zdrowych osób kontrolnych (20 białych i 5 czarnych) bez historii astmy, atopia lub klinicznie istotna choroba medyczna12. Wszystkie próbki DNA zostały usunięte z identyfikatorów osobistych
[więcej w: ginekomastia leczenie, hipertensjologia, guz na tarczycy ]
[patrz też: pgf urtica, szpital wieliszew, kaszel szczekający ]