Rola wariantów receptorów DP prostanoidu pod względem podatności na astmę ad 9

Obecnie potrzebne są szeroko zakrojone badania wariantów PTGDR w próbkach populacyjnych w celu oszacowania odsetka ryzyka astmy, które są uwzględniane przez te warianty w populacjach z chorobą. Ograniczeniem badań wrażliwości na astmę, które opierają się wyłącznie na asocjacji jest to, że nie dostarczają one informacji o mechanizmie, za pomocą którego wariant prowadzi do choroby26. Nasze ustalenia stowarzyszenia są poparte spójnymi dowodami mechanistycznymi. Jednym z najlepiej przebadanych mechanizmów, w którym SNP wpływają na ekspresję genu, jest zmiana wiązania czynników transkrypcyjnych. Zgodne z tym jest nasze stwierdzenie, że SNPs PTGDR, które przewidują astmę, występują w regionach jej promotora, które wiążą czynnik transkrypcyjny C / EBP. i członków rodzin Sp i GATA. Ustaliliśmy, że te czynniki transkrypcyjne zwiększają transkrypcję PTGDR i że różne SNP modyfikują ich wiązanie; Zidentyfikowaliśmy także kombinację wariantów, które zmniejszyły transkrypcję.
Oparte na statystycznym podejściu podejście do związku genotyp-fenotyp oparliśmy na hipotezie pochodzenia biologicznego, że związek choroby wiąże się z funkcjonalnymi efektami kombinacji poszczególnych wariantów PTGDR. Obserwacja, że kombinacje wariantów mają większe działanie funkcjonalne niż poszczególne warianty, sugerowała, że kombinacje funkcjonalne mogą lepiej wyjaśnić podatność na astmę. Na poparcie tej hipotezy znaleźliśmy dowody interakcji między dwoma SNPs w ich związku z astmą. Dlatego zdecydowaliśmy się zbadać związek choroby haplotypów, które znacząco zwiększyły lub zmniejszyły transkrypcję receptora.
Te kombinacje wariantów o stosunkowo dużych efektach były bardziej związane z astmą niż poszczególne SNPs wskazują na siłę naszego podejścia: zdolność do ograniczania liczby porównań empirycznych i z góry przewidzieć prawdopodobny kierunek skojarzenia. Nie można wykluczyć, że inne warianty funkcjonalne są w nierównowadze sprzężeń z tymi, które podajemy, ale nasze wyniki sugerują, że niższa częstotliwość astmy u osobników, którzy mieli haplotyp TCT, można wytłumaczyć względną niezdolnością tych osób do związania czynniki transkrypcyjne, które umożliwiają ekspresję PTGDR.
Jest dobrze ustalone, że ligand PTGDR prostaglandyna D2 jest najobficiej występującym prostanoidem w astmatycznych drogach oddechowych po prowokacji alergenem27 i że zastosowanie prostaglandyny D2 do dróg oddechowych indukuje kluczowe cechy fenotypu astmy.28,29 Ponadto PTGDR jest obecny na komórkach tucznych i komórkach tucznych. eozynofile, które generują cząsteczki efektorowe w skazie astmatycznej. Nasze wyniki są zgodne z poglądem, że osoby, które są mniej zdolne do reagowania na proalergiczne działanie prostaglandyny D2 z powodu upośledzonej transkrypcji PTGDR, rzadziej chorują na astmę. Znaczenie tego receptora sugerują modele mysie, w których skutki zniesienia alternatywnych receptorów eikozanoidów wykazały, że niedobór prostanoidowego receptora DP ma największy wpływ na ekspresję fenotypu podobnego do astmy. [30]
Rosnąca liczba genów podatności na astmę, które zostały zidentyfikowane26, 311, 32 sugeruje, że podatność genetyczna obejmuje więcej niż kilka genów, z których każdy ma większy lub mniejszy efekt w zależności od innych genetycznych i środowiskowych kofaktorów Identyfikacja tych genów pozwala nam określić ich przydatność do przewidywania podatności na astmę. Jest prawdopodobne, że każdy zatwierdzony wariant przyczyni się, wraz z czynnikami środowiskowymi, demograficznymi, biochemicznymi, komórkowymi i rozwojowymi, do ulepszonych modeli ryzyka, które mogą mieć użyteczną siłę predykcyjną. Markery genetyczne, takie jak haplotyp PTGDR, które są ściśle związane z astmą, ale nie są ściśle związane z fenotypami związanymi z astmą, takimi jak poziomy IgE w surowicy, mogą być przydatne do dokładnej klasyfikacji pacjentów z astmą, którzy nie wyrażają fenotypu związanego z IgE. Wpływ haplotypu PTGDR na ekspresję receptora oznacza, że ten marker będzie również przydatny do wyjaśniania wariancji w odpowiedziach pacjentów na antagonistów receptora prostanoidowego DP, którzy wchodzą teraz w badania kliniczne.
Nasze odkrycia, że warianty sekwencji PTGDR są odpowiedzialne tylko za część genetycznej podatności na astmę, są zgodne ze znaną biologią genetyczną astmy, w której wiele genów w różnych loci chromosomowych prawdopodobnie przyczyni się do podatności na chorobę.3 To badanie jest różne wśród badania asocjacji genetycznej nad astmą polegające na tym, że zidentyfikowaliśmy połączenie wariantów genetycznych, które są powiązane zarówno z wpływem na ekspresję genów, jak i ochroną przed astmą.
[patrz też: guzek schmorla, grzybica skóry zdjęcia, hipokapnia ]
[więcej w: guzki schmorla, sita nowy sącz, piotr jacoń ]