Mutacje w glikozydie glukozydazowym i chorobie Parkinsona u Żydów aszkenazyjskich czesc 4

Wśród 1543 osobników kontrolnych, 95 było nosicielami choroby Gauchera (6,2 procent, przedział ufności 95 procent, 5,0 do 7,4 procent); 92 były heterozygotyczne pod względem N370S, a 3 były heterozygotyczne pod względem 84GG, odkrycia zgodne z szybkością nośnika w 16,7 w przypadku wariantu N370S i w 514 w przypadku 84GG. Pacjenci z chorobą Parkinsona mieli znacznie większe szanse na bycie nosicielami choroby Gauchera niż pacjenci z chorobą Alzheimera (iloraz szans, 10,8; przedział ufności 95%, 3,0 do 46,6, P <0,001) lub osoby kontrolne (iloraz szans, 7,0; przedział ufności, 4.2 do 11.4; P <0.001). Szybkość przenoszenia choroby Gauchera u pacjentów z chorobą Alzheimera nie różniła się istotnie od częstości występowania wśród osób z grupy kontrolnej (iloraz szans, 0,6; przedział ufności 95%, 0,2 do 2,2; P = 0,62). Wszyscy pacjenci z chorobą Parkinsona mieli początkowo korzystną odpowiedź na agonistów dopaminergicznych lub lewodopę. Wśród pacjentów z chorobą Parkinsona ci, którzy byli również nosicielami choroby Gauchera, byli znacznie młodsi niż osoby, które nie były nosicielami (średni wiek (. SD) na początku, 60,0 . 14,2 roku w porównaniu z 64,2 . 11,7 lat, P = 0,04). Nosiciele choroby Gauchera nie różniły się istotnie od nosicieli bez nosicielstwa, jeśli chodzi o obecność rodzinnej historii choroby Parkinsona w początkowych lub motorycznych wyjściach pierwszego lub drugiego stopnia lub początkowej odpowiedzi na lewodopę lub agonistów dopaminergicznych.
Dyskusja
Ponieważ od czasu do czasu opisano parkinsonizm u pacjentów z chorobą Gauchera, ocenialiśmy wpływ mutacji GBA na idiopatyczną chorobę Parkinsona. W naszej populacji pacjentów z chorobą Parkinsona częstość występowania zmutowanego allelu N370S GBA była pięciokrotnie wyższa niż u zdrowych osobników kontrolnych Ashkenazi, a częstotliwość zmutowanego allelu 84GG GBA była 21 razy większa niż w grupie kontrolnej (p <0,001 dla obu porównań). ). Ponadto stwierdzono, że trzech pacjentów z chorobą Parkinsona jest homozygotami w stosunku do nieperceptycznej choroby Gauchera (N370S / N370S), w porównaniu z żadnym z 1543 osobników kontrolnych. Ponieważ N370S powoduje łagodny fenotyp, homozygoty N370S / N370S mogą pozostawać bezobjawowe, a ich choroba Gauchera może uniknąć wykrycia. Częstość występowania mutacji GBA w naszej populacji pacjentów aszkenazyjskich z chorobą Parkinsona zdecydowanie przewyższa raportowaną częstość występowania mutacji w innych genach podatności na chorobę Parkinsona, takich jak parkin i synukleina.20 Mutacje w genie GBA stają się zatem silnymi determinantami genetycznymi predysponującymi ludzi na chorobę Parkinsona.
Natura związku choroby Parkinsona z chorobą Gauchera pozostaje nieuchwytna. W ostatnich latach zasugerowano dwie hipotezy dotyczące patogenezy choroby Parkinsona. Pierwszy z nich sugeruje, że nieprawidłowe fałdowanie i agregacja białek są instrumentalne w śmierci neuronów dopaminergicznych, a druga proponuje, że winowajcą jest stres oksydacyjny wynikający z dysfunkcji mitochondriów, który może również zwiększać ilość nieprawidłowo sfałdowanych białek21. Agregacja białek może prowadzić do dysfunkcji komórek poprzez hamowanie systemu ubikwityna-proteasom, 22, 23, co jest związane z przyczyną rodzinnej i sporadycznej choroby Parkinsona.
Spekulujemy, że patogenny mechanizm prowadzący do choroby Parkinsona w nosicielach zmutowanych alleli GBA może być związany z wadliwym przetwarzaniem toksycznych, niechcianych białek, pogłębionym przez względne zmniejszenie aktywności glukocerebrozydazy i akumulację glukocerebrozydu.
[hasła pokrewne: grzybek tybetański skutki uboczne, gościec stawowy, guzy na tarczycy ]
[podobne: frezja mielec, sgb gryfice, wieliszew szpital ]