Koksyby i choroby sercowo-naczyniowe

Koksyby są podklasą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zaprojektowanych do hamowania selektywnej cyklooksygenazy 2 (COX-2). Ich rozwój opiera się na hipotezie, że COX-2 jest źródłem prostaglandyn E2 i I2, które pośredniczą w zapaleniu, i że cyklooksygenaza-1 (COX-1) była źródłem tych samych prostaglandyn w nabłonku żołądka, gdzie umożliwiły one ochronę cytoprotekcyjną. Trzy koksyby – celekoksyb, rofekoksyb i waldekoksyb – zostały zatwierdzone do użytku przez Food and Drug Administration (FDA); czwarty etorykoksyb został zatwierdzony przez europejski organ regulacyjny, a on i piąty lumirakoksyb są obecnie rozważane do zatwierdzenia przez FDA. Coxibs był agresywnie sprzedawany bezpośrednio konsumentom w Stanach Zjednoczonych i szybko zdominował rynek leków na receptę dla NLPZ, odpowiadając za ogólnoświatową sprzedaż wynoszącą około 10 miliardów dolarów. Rofekoksyb został wycofany z rynku przez Merck, po przedwczesnym zakończeniu przez grupę monitorującą dane i bezpieczeństwo, z badania Adenomatous Polyp Prevention w Vioxx (APPROVe), którego celem było określenie wpływu leku na łagodne sporadyczne gruczolaki okrężnicy. Działanie to zostało podjęte ze względu na znaczny wzrost o 3,9 w częstości występowania poważnych zakrzepowo-zatorowych zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej 25 mg rofekoksybu na dobę w porównaniu z grupą placebo. Ciśnienie krwi było podwyższone u pacjentów z grupy rofekoksybu we wczesnym etapie badania, ale częstość zawału mięśnia sercowego i udaru zakrzepowego w obu grupach zaczęła stopniowo zmniejszać się po roku lub więcej leczenia.
W związku z zatwierdzeniem rofekoksybu i celekoksybu w 1999 r., Moi koledzy i ja stwierdziliśmy, że oba leki hamują tworzenie prostaglandyny I2 u zdrowych ochotników.2 Przedtem prostaglandyna I2 była dominującym produktem cyklooksygenazy w śródbłonku, hamującym agregację płytek, powodując rozszerzenie naczyń krwionośnych i zapobieganie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń in vitro. Jednakże założono, że prostaglandyna I2 pochodzi głównie z COX-1, jedynego gatunku cyklooksygenazy wyrażanego konstytutywnie w komórkach śródbłonka. To założenie później okazało się nieprawidłowe, ponieważ badania na myszach i ludziach wykazały, że COX-2 jest dominującym źródłem. Indywidualne działanie układu sercowo-naczyniowego prostaglandyny I2 in vitro kontrastuje z działaniem tromboksanu A2, głównego produktu płytek krwi COX-1, który powoduje agregację płytek, zwężanie naczyń i proliferację naczyń.
Podczas gdy aspiryna i tradycyjne NLPZ hamują zarówno tromboksan A2, jak i prostaglandynę I2, koksyby pozostawiają nienaruszoną generację tromboksanu A2, co odzwierciedla brak COX-2 w płytkach krwi. Zwiększenie naprężenia warstwowego ścinającego in vitro zwiększa ekspresję genu dla COX-2, co prowadzi do tego, że nasza grupa sugeruje, że COX-2 może być indukowany hemodynamicznie w komórkach śródbłonka in vivo. Jeśli tak, tłumienie zależnego od COX-2 tworzenia prostaglandyny I2 przez koksyby może predysponować pacjentów do zawału mięśnia sercowego lub udaru zakrzepowego.
W związku z tym można oczekiwać, że pojedynczy mechanizm, depresja tworzenia się prostaglandyny I2 będzie podnosić ciśnienie krwi, przyspieszać aterogenezę i predysponować pacjentów otrzymujących koksyby do nadmiernej odpowiedzi zakrzepowej na pęknięcie blaszki miażdżycowej.
[przypisy: wieliszew szpital, sgb gryfice, grzybica skóry zdjęcia ]
[podobne: frezja mielec, sgb gryfice, wieliszew szpital ]